Un octapéptido, eficaz en la reducción de la permeabilidad intestinal al gluten

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Una molécula sintetizada a partir de una toxina del cólera logra reducir la permeabilidad intestinal al gluten, postulándose como el primer fármaco para pacientes celíacos complementario a la dieta. El Hospital Ramón y Cajal, de Madrid, es el centro coordinador en España de un ensayo coordinado por la compañía estadounidense Alba Therapeutics.
José A. Plaza 05/12/2008
Por el momento, la celiaquía sólo se puede combatir con una dieta alejada del gluten, ya que no hay opciones terapéuticas contra la enfermedad. Pero esta realidad podría cambiar gracias a un ensayo promovido por la compañía estadounidense Alba Therapeutics, coordinada en España por el Hospital Ramón y Cajal, de Madrid, que investiga un fármaco capaz de inhibir la destrucción de las unidades intercelulares densas del epitelio intestinal, evitando que el gluten pase a la submucosa y active la cascada inmunológica en el paciente celiaco.

Laura Crespo, del Área de Gastroenterología del citado centro (unidad coordinada por Ana Cano), cree que este desarrollo permitiría, siempre que el afectado mantenga su dieta, tolerar pequeñas trazas de gluten en casos de consumo inadvertido. La molécula en cuestión es la AT-1001, conocida como larazotide, y que se está investigando en un estudio en fase IIb, multicéntrico, randomizado, doble ciego y controlado con placebo. Según han explicado Crespo y Francisco León, responsable médico de Alba Therapeutics, es el primer ensayo clínico en España sobre enfermedad celiaca.

Inhibir la exposición
La enfermedad celiaca se caracteriza por la aparición de una reacción inmunológica contra el intestino delgado desencadenada por el gluten. Al contrario de lo que ocurre en otras barreras epiteliales del cuerpo humano, el intestino debe permitir la absorción de nutrientes y a la vez mantener una barrera física e inmunológica frente a agentes potencialmente nocivos.

La hipótesis sobre la que se trabaja implica que los factores genéticos, ambientales y de barrera mucosa son necesarios para el desarrollo de la autoinmunidad. Por tanto, “la inhibición de la exposición a los factores ambientales lograría disminuir la inflamación y la modificación de la historia natural de la enfermedad”.

Las uniones intercelulares densas (UID) controlan el paso de moléculas a través del espacio paracelular. El gluten puede pasar a través de estas uniones y alcanzar la submucosa, donde es desaminado por la transglutaminasa tisular, induciéndose una respuesta inflamatoria con producción de IFN-g y TNF-7. Crespo ha explicado que las UID “son muy dinámicas; se abren y se cierran por reorganización citoesquelética en respuesta a la dieta, señales neurohumorales y mediadores inflamatorios. En este caso, el gluten y el TNF-7 “hacen que las UID se abran, aumentando de forma significariva la permeabilidad intestinal en los pacientes celiacos”.

Sin toxicidad
El larazotide es un octapéptido sintetizado a partir de una toxina del cólera llamada ZOT (Zonula occludens). El AT-1001 “parece bloquear la permeabilidad intestinal y la aparición de ciertas enfermedades autoinmunes, por medio de una reducción de la entrada y presentación del antígeno o por otros efectos inhibidores en el tejido linfoide asociado al sistema gastrointestinal”. Una de sus principales ventajas es que no pasa a circulación sistémica, por lo que en el ensayo no se ha hallado toxicidad alguna hasta la fecha.

Los investigadores esperan que larazotide acelere la recuperación histológica en los pacientes celiacos activos en conjunción con la dieta sin gluten. Aunque el sistema inmune está más protegido, por lo que se pueden permitir pequeñas transgresiones, Crespo ha recordado que “no se debe olvidar que, sin el apoyo de la dieta, el fármaco no funciona”. El primer objetivo del estudio “es valorar su eficacia frente a placebo en la inducción de la remisión en pacientes celiacos activos, definida como la mejoría en el índice altura vellositaria/ profundidad de criptas obtenida mediante biopsia duodenal”.

Brazos terapéuticos
Los pacientes candidatos para participar en el estudio deben ser celiacos activos o de nuevo diagnóstico o que mantengan anticuerpos antitransglutaminasa positivos a pesar de una dieta sin gluten. El estudio cuenta con varios brazos de tratamiento: cuatro mg de AT-1001 tres veces al día; ocho mg de AT-1001 tres veces al día y placebo tres veces al día. Al inicio y al término del estudio se realizarán una biopsia intestinal y varias mediciones de la permeabilidad intestinal tras la administración de una solución compuesta por lactulosa, manitol y sacarosa.

La participación estadounidense del ensayo se ha encargado ya de la realización de cinco pequeños estudios con la molécula, dos para ver el perfil de seguridad del fármaco en voluntarios sanos y otros tres para seguridad y eficacia en celiacos. Larazotide ha mostrado protección frente al consumo de 2,7 gramos de gluten diarios durante dos semanas.

Vacío terapéutico
El ensayo de Alba Therapeutics pretende lograr tratamiento farmacológico para pacientes celiacos. En la imagen superior, Laura Crespo, junto a Ana Cano, ambas del Servicio de Gastroenterología del Hospital Ramón y Cajal, de Madrid, centro coordinador del estudio en España. A la derecha se observa una biopsia de intestino delgado en la que se aprecia lesión en las vellosidades intestinales, hiperplasia de las criptas e infiltración linfocitaria.

España, bien representada en el ensayo
La enfermedad celiaca es una de las patologías genéticamente determinadas más prevalentes en la población occidental: los datos indican una prevalencia de un caso por cada 130-400 individuos de la población general. Crespo ha explicado que el periodo de reclutamiento para el ensayo comenzó el pasado mes de noviembre y que espera concluir en febrero de 2009 con el objetivo de incluir 150 sujetos entre todos los centros participantes. Hasta el momento, en Estados Unidos se han reclutado 70 pacientes, mientras que en España se han incluido cinco, aunque hasta final de año esta cifra crecerá de forma sensible.

El estudio es multicéntrico y se lleva a cabo en Estados Unidos, Canadá y España, donde participan los siguientes centros: Hospital Clínico San Carlos (Madrid), Hospital Universitario de San Juan (Reus), Hospital de León, Hospital Clínico de Valladolid, Instituto Dexeus (Barcelona), Hospital de San Jorge (Huesca) y el citado coordinador, el Hospital Universitario Ramón y Cajal (Madrid).

3 comentarios

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3 Respuestas a “Un octapéptido, eficaz en la reducción de la permeabilidad intestinal al gluten

  1. gema

    pues pinta bien, seguiremos atentos. Gracias por la info, Gema

  2. Hola Beatriz!!! holaaaa ¿hay alguien?
    Espero que tu ausencia sea por motivos laborales o de descanso.. se te echa muuucho de menos

  3. Beatriz

    Buenas,estamos,pero poco…jejejeje
    Las cosas estan un poco complicadas y no podemos dedicar tanto tiempo como nos gustaría,tampoco estamos recibiendo respuestas desde los organismos oficiales a los que tenemos enviadas las demandas,así es que poca novedad,pero seguimos.Se sabe que son muchos los ayuntamientos que ofreceran caramelos sin gluten en las próximas cabalgatas,ahora los raros son los que no tendrán en cuenta las alergias e intolerancias alimentarias,tambien hemos leido en distintos medios,incluido el Hola(oseeaa)reportajes,noticias grandes y pequeñas sobre celiaquía,va bien,eh?
    Damos por hecho que la respuesta europea es positiva,el Real Decreto se aprobará para febrero del 2009,estamos en Navidad y hay CRISIS,así es que por ahora no nos harian caso a la ayuda económica que solicitaremos porque nos corresponde,y que esperamos tener preparada para pasadas las Fiestas,poco más por ahora…
    Enlazar por si alguien no lo ha leido todavia el resumen de ACM sobre Génova: http://www.celiacosmadrid.org/CONGRESO%20INTERNACIONAL%20AOECS%20GENOVA%20SEPTIEMBRE%202008.pdf

    Desearos a todos Felices Fiestas,que el 2009 sea mejor para todos,agradecer todas las iniciativas,participaciones,etc…

    Y seguimos,no sabemos muy bien cuando ni como,pero seguimos!!!

    GRACIAS A TODOS

    famalap eres un encanto,besos.